一场与时间的赛跑

3个月前，无锡陈保齐（化名）老人被诊断出慢粒白血病。他的家人了解到，一种名为甲磺酸伊马替尼的药治疗此病很有效，可使患者10年生存率达到85%-90%。“若用国外企业的原研药，每年得花费近30万元，我们家是有困难的。左右为难之际，我们听说有国产仿制药——昕维（商品名），疗效一样，一个月花费4000余元，基本能承受。于是，我们就选择了昕维，老人吃了一个月后，粒细胞数由14万降到了3万多，趋向正常。”老人的女儿陈女士颇感欣慰。

陈老先生服用的“昕维”是由国家科技重大专项“重大新药创制”支持，江苏豪森药业股份有限公司自主研制的。实际上，仿制药已是全球医药市场的主流。在北美和欧洲，大约有一半的处方药都是仿制药。仿制药生产绝非简单的“照着做”，而是要在原研药专利的重重限制下进行创新突破，还要确保在安全性、有效性等方面与原研药相同。相比其他相对自由的创新活动，仿制药创新犹如带着“镣铐”的舞蹈。

“国产药有没有替代伊马替尼的？家里一位亲人病了急需，跑了很多地方才找到，但价格太昂贵！听说有种印度出的，价格便宜点，哪里能买到啊？”这是2011年6月某医疗咨询网站上一位网友的帖子。

记者连线西安市三甲医院西京医院血液内科的住院医师代医生。她告诉记者：“我们在门诊遇到过不少病人以非法渠道购买过印度生产的甲磺酸伊马替尼仿制药，价格便宜，但安全性和有效性难以保证。患者对国产仿制药的需求十分迫切。”

在人们对国产甲磺酸伊马替尼的千呼万唤中，豪森在2008年启动了酝酿已久的行动——抢仿化合物专利将于今年4月到期的格列卫（原研甲磺酸伊马替尼制剂）。“越早研制出来，就能帮助更多患者延长生命。”豪森研发负责人吕爱峰说。

除了社会责任的驱使，要想实现市场利益最大化，也需要尽早研制出来，在与20余家企业的竞跑中争得“首仿”。于是，他们果断组建专项研发团队，前后投资几千万元，相当于一般仿制药研发投入的3倍，重拳出击开展攻关。

2012年，因进展突出，项目获“重大新药创制”国家科技重大专项支持。“对于这种满足民生重大需求的药物，专项在考察支持创新主体时，不仅要看谁做得好，还要看谁做得快。”新药专项责任专家、军事医学科学院教授李松表示。

国家的支持让豪森备受鼓舞，他们不断加快研发步伐。今年7月，豪森终于仿制出甲磺酸伊马替尼片剂，经第三方权威机构的人体生物等效性临床实验研究，以及国家药监局药品认证管理中心专项核查，获得了国家食品药品监督管理总局的首仿新药证书和生产批件，不负众望赢得了这场实属不易的赛跑。

一项斗智斗勇的创新

一个“仿”字，让一些人产生了对质量和创新性的疑虑。吕爱峰向记者点出了仿制药的门道。对原研药而言，其化合物结构受严密的专利保护，仿制者稍有逾越即可能造成侵权，这块“坚冰”只能靠专利过期自己融化。而原研药企业往往还会在化合物晶型、路线、合成工艺等方面申请一系列专利，在“坚冰”融化后，继续保护自身利益，当然这些专利相对容易“撬动”。

豪森瞄准晶型作为突破点，开发出有别于原研药的晶型并非特别困难，难的是既要有区别，还要保持与原研药等同的稳定性、生物利用度和疗效。这也是摆在豪森研发团队面前的巨大难题。

研发并没有想象的那么顺利，辛苦研制的新晶型要么提纯效果不理想，难保品质；要么不稳定，容易向原研药晶型衍变，碰壁已有专利。整个过程中，为了实现创新，必须敢于突破大胆尝试；为了规避侵权，又要时刻如履薄冰小心翼翼。的的确确是带着“镣铐”的创新之舞。加上争做“首仿”的时间压力，说其是一场斗智斗勇的创新之战也不为过。

功夫不负有心人。经过艰苦攻关，豪森终于研发出具有自主知识产权的晶型，并开发出适合放大生产的工艺路线，确保了“昕维”的顺利诞生。“昕维”彰显了豪森不俗的“仿创”能力，这对企业整体创新能力的提升有着深远影响。其显著表现之一，就是豪森历经10年研制，拥有自主知识产权的靶向抗肿瘤新药——甲磺酸氟马替尼将于明年推出。这一与“昕维”针对同一疾病的创新药的加速诞生，与通过“仿创”获得的积淀难舍难分。

一颗征战市场的雄心

数据显示，从2011年到2015年，预计将有价值约800亿美元的药品专利过期，全球已迎来仿制药产业热潮。作为全球第二大医药市场，我国仿制药的市场规模也有望在两年后接近5000亿美元。

“我们出口美国的拉莫三嗪片上半年对公司的利润贡献约8000万元。这一仿制药今年1月在全球首获FDA认证，已占领美国40%的市场份额。”华海药业副总兼董事会秘书祝永华告诉记者。

这一成绩令业界震惊，因为这是目前我国内地企业将仿制药出口美国取得的最佳战绩。由于拉莫三嗪片仿制难度极高，国外一些医药巨头的申请都未能通过FDA认证，我国企业却异军突起，充分证实了我国仿制药研发的巨大潜力。

李松表示：“我国仿制药应当在满足国内需求的基础上，积极走出国门，谋取更大的市场。这不仅能推动我国医药产业由原料药出口转向制剂出口，还能倒逼企业以国际先进标准强化创新。新药创制重大专项也将进一步加大力度，支持我国仿制药走出去。”

我国仿制药企业在征战国内外市场上雄心勃勃。可蛋糕虽大，吃到嘴里也不容易。我国制药企业参差不齐，一些创新能力不足的企业较难研发出高质量的仿制药。

吕爱峰透露，豪森也计划将“昕维”申请FDA认证。同时，他们也迫切希望国家在政策上能够像发达国家一样给首仿药更大扶持，调动企业的积极性。在美国，首仿成功的企业能享受180天的市场专营权，获得丰厚的利润。法国也在近年出台相关政策力推仿制药，仿制药处方比例从以前的不足20%上升到60%以上。

“我们应适当减少一些同类仿制药的审批，以避免重复仿制及恶性竞争，打造一批仿制药精品。”李松建议。

􀳊采访感言

“弯道超车”谋转型

□ 董碧娟

在赛车中，一进入弯道，最扣人心弦。

原来领先的有可能在此时落后，而此前落后的则有可能实现赶超。全球仿制药产业热潮，让我国生物医药企业驶入一个机遇和挑战并存的弯道。借仿制药发展实现弯道超车，已是智慧之选。

长期以来，我国医药企业散、小、弱，大多停留在产业链低端的原料药和中间体生产，制剂生产因自主创新能力不足成为软肋。在仿制药生产过程中，一方面可直接对标国际，为制剂生产学习经验，积累实力；另一方面能在激烈竞争中，不断倒逼企业提高制剂自主创新能力，实现转型升级。

印度从上世纪80年代末大量制造仿制药,到本世纪初就实现本国一半药品以上(大部分为仿制药)供出口,直至成为全球药品出口大国；我国华海药业在10年前还是单一的原料药公司，通过紧握仿制药发展机遇，现在每年能向FDA申报10多个制剂品种。大到国家，小到企业，仿制药已成为医药产业转型升级之捷径。

仿制药开发一般有两种，一种是企业瞄准核心专利快要到期的原研药，提前几年立项攻关，一旦专利到期，立即推出仿制药品；还有一种，就是原研药公司意识到即将面临“专利悬崖”，为了不让其他企业抢得先机，会授权给自己旗下的仿制企业或其他企业进行仿制。

在仿制药竞争“弯道”上，除了小企业为了争得“首仿”马不停蹄外，很多创新药巨头也纷纷发力，积极收购仿制药公司，或建立仿制药基地。全球知名药企诺华公司就计划近年在中山市打造国内最大的仿制药品生产基地。

要想在激烈竞争中取胜，用好知识产权至为重要。倘若对原研药专利研究不足，不仅难以仿制出高质量药品，还有可能造成专利侵权，就连仿制药巨头都难免“失足”。仿制药名企以色列梯瓦制药和印度太阳药业就曾因仿制畅销药潘妥洛克受到辉瑞公司的专利侵权指控，不得不送上不菲的赔偿金。良好的知识产权分析及运用能力，不仅能够让科研事半功倍，还能有效规避侵权，为自己的创新成果穿上坚实铠甲。

总之，对于我国医药企业而言，弯道超车，机遇难得；转型升级，时不我待。

左图为豪森药业质量研究中心。

下图为江苏豪森医药研究院。